Les scientifiques traquent le « doublement » de l’origine des cellules cancéreuses | Dmshaulers

Les scientifiques traquent le « doublement » de l’origine des cellules cancéreuses

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Cellule qui passe par l’étape du cycle cellulaire consistant à dupliquer son génome deux fois sans se diviser. Des points lumineux apparaissent dans le noyau de la cellule, indiquant où l’ADN est répliqué. Crédit : laboratoire Sergi Regot, Johns Hopkins Medicine

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Cellule qui passe par l’étape du cycle cellulaire consistant à dupliquer son génome deux fois sans se diviser. Des points lumineux apparaissent dans le noyau de la cellule, indiquant où l’ADN est répliqué. Crédit : laboratoire Sergi Regot, Johns Hopkins Medicine

En travaillant avec des cellules humaines du sein et des poumons, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine affirment avoir cartographié une voie moléculaire qui peut attirer les cellules sur une voie dangereuse de duplication trop répétée de leur génome, une caractéristique des cellules cancéreuses.

les résultats, publié dans Sciencerévèle ce qui ne va pas lorsqu’un groupe de molécules et d’enzymes déclenche et régule ce que l’on appelle le « cycle cellulaire », le processus répétitif de fabrication de nouvelles cellules à partir du matériel génétique des cellules.

Les résultats peuvent être utilisés pour développer des thérapies qui interrompent les problèmes du cycle cellulaire et pourraient potentiellement arrêter la croissance des cancers, suggèrent les chercheurs.

Pour se répliquer, les cellules suivent une routine ordonnée qui commence par la création d’une copie de l’intégralité de leur génome, suivie par la séparation des copies du génome et enfin par la division égale de l’ADN répliqué en deux cellules « filles ».

Les cellules humaines possèdent 23 paires de chaque chromosome – la moitié provenant de la mère et l’autre moitié du père, y compris les chromosomes sexuels X et Y – soit 46 au total, mais on sait que les cellules cancéreuses passent par un état intermédiaire qui comporte le double de ce nombre – 92 chromosomes. . Comment cela se produit était un mystère.

« Une question persistante parmi les chercheurs en cancérologie est la suivante : comment les génomes des cellules cancéreuses peuvent-ils se détériorer à ce point ? » déclare Sergi Regot, Ph.D., professeur agrégé de biologie moléculaire et de génétique à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins. “Notre étude remet en question les connaissances fondamentales sur le cycle cellulaire et nous amène à réévaluer nos idées sur la manière dont le cycle est régulé.”

Regot dit que les cellules qui sont stressées après avoir copié le génome peuvent entrer dans un stade dormant ou sénescent et risquer de copier à nouveau leur génome par erreur.

Généralement et finalement, ces cellules dormantes sont balayées par le système immunitaire après avoir été « reconnues » comme défectueuses. Cependant, il arrive parfois, surtout avec l’âge, que le système immunitaire ne puisse pas éliminer les cellules. Laissées seules à errer dans le corps, les cellules anormales peuvent à nouveau répliquer leur génome, mélanger les chromosomes lors de la division suivante et un cancer en croissance commence.

Dans le but de cerner les détails de la voie moléculaire qui se déroule mal dans le cycle cellulaire, Regot et son assistant de recherche diplômé Connor McKenney, qui a dirigé l’équipe de Johns Hopkins, se sont concentrés sur les cellules humaines qui tapissent les conduits mammaires et les tissus pulmonaires. La raison : ces cellules se divisent généralement à un rythme plus rapide que les autres cellules du corps, augmentant ainsi les possibilités de visualisation du cycle cellulaire.

Le laboratoire de Regot est spécialisé dans l’imagerie de cellules individuelles, ce qui le rend particulièrement bien adapté pour repérer le très faible pourcentage de cellules qui n’entrent pas dans la phase de repos et continuent de répliquer leur génome.


Crédit : École de médecine de l’Université Johns Hopkins

Pour cette nouvelle étude, l’équipe a examiné des milliers d’images de cellules individuelles au cours de leur division cellulaire. Les chercheurs ont développé des biocapteurs lumineux pour marquer les enzymes cellulaires appelées kinases dépendantes des cyclines (CDK), connues pour leur rôle dans la régulation du cycle cellulaire.

Ils ont constaté qu’un certain nombre de CDK étaient activées à différents moments du cycle cellulaire. Après que les cellules aient été exposées à un facteur de stress environnemental, tel qu’un médicament interférant avec la production de protéines, aux rayons UV ou au stress osmotique (un changement soudain de la pression de l’eau autour des cellules), les chercheurs ont constaté que l’activité des CDK 4 et CDK 6 diminué.

Puis, cinq à six heures plus tard, alors que les cellules commençaient à se préparer à se diviser, la CDK 2 était également inhibée. À ce moment-là, un complexe protéique appelé complexe favorisant l’anaphase (APC) était activé dans la phase juste avant que la cellule ne se sépare et ne se divise, une étape appelée mitose.

“Dans l’environnement stressé de l’étude, l’activation de l’APC s’est produite avant la mitose, alors qu’on sait normalement qu’elle s’active uniquement pendant la mitose”, explique Regot.

Environ 90 % des cellules du sein et des poumons quittent le cycle cellulaire et entrent dans un état de repos lorsqu’elles sont exposées à des stress environnementaux.

Dans leurs cellules expérimentales, toutes les cellules n’étaient pas au repos.

L’équipe de recherche a observé qu’environ 5 à 10 % des cellules du sein et des poumons réintégraient le cycle cellulaire et divisaient à nouveau leurs chromosomes.

Grâce à une autre série d’expériences, l’équipe a lié une augmentation de l’activité des protéines kinases dites activées par le stress au faible pourcentage de cellules qui passent la phase de repos et continuent à dupliquer leur génome.

Regot dit que des essais cliniques sont en cours testant des agents endommageant l’ADN avec des médicaments qui bloquent la CDK. “Il est possible que la combinaison de médicaments incite certaines cellules cancéreuses à dupliquer leur génome deux fois et à générer l’hétérogénéité qui conduit finalement à la résistance aux médicaments”, explique Regot.

“Il peut exister des médicaments qui peuvent empêcher l’activation de l’APC avant la mitose afin d’empêcher les cellules cancéreuses de répliquer leur génome deux fois et d’empêcher la progression du stade tumoral”, explique Regot.

Parmi les autres chercheurs qui ont contribué à l’étude figurent Yovel Lendner, Adler Guerrero-Zuniga, Niladri Sinha, Benjamin Veresko et Timothy Aikin de Johns Hopkins.

Plus d’information:
Connor McKenney et al., L’activité CDK4/6 est requise lors d’un arrêt G2 pour prévenir l’endoréplication induite par le stress, Science (2024). DOI : 10.1126/science.adi2421. www.science.org/doi/10.1126/science.adi2421

Informations sur la revue :
Science


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